Гипертриглицеридемия

А. В. Сусеков.


Гипертриглицеридемия - от диагноза к эффективному лечению.


  1. Что такое триглицериды и каков их состав? (гиперссылка)

    Триглицериды (Тг), или триацилглицеролы (ТАГ) - это наиболее распространенными липидами в организме человека. Их структура схожа с фосфолипидами. Фосфолипиды имеют одну функциональную фосфатную группу и две цепи жирных кислот, в то время как триглицериды имеют три цепи жирных кислот. Триглицериды могут быть синтезированы de-novo во всех эукариотических клетках. У человека они в основном продуцируются в печени или всасываются в кишечнике при потреблении пищи, богатой этими соединениями. Триглицериды выполняют различные важные физиологические функции. Они вносят вклад в абсорбцию пищевых жиров в кишечнике, формирование дополнительных внутриклеточных запасов энергии, в процессе лактации, формировании липотоксичности, транспорт липидов и участвуют в передаче сигналов (адаптировано из книги «Карманные Рекомендации» под редакцией А В Сусекова (ссылка), издательство «РЕМЕДИУМ», с изменениями.) Триглицериды находятся в разных пропорциях в составе так называемых триглицерид-богатых частиц, см рисунок 1. Больше всего их в хиломикронах (ХМ) (до 90%), примерно плловина (50-60%) – в липопротеинах очень низкой плотности и около четверти - в липопротеинах промежуточной плотности (ЛПП).

    Рисунок 1. Состав триглицерид-богатых липопротеинов.

    ГТГ Состав триглицерид-богатых липопротеинов.jpg

    Количество холестерина в этих частицах увеличивается в ряду ХМ (6-9%), ЛОНП (14-22%), ЛПП (30-38%). Гиперхиломикронемия (повышение в плазме крови ХМ) связана с риском развития острого панкреатита, повышение уровня ЛОНП и, особенно, ЛПП (ремнатов)- повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (Varbo et al, 2013). См ниже.

  2. Какой уровень триглицеридов считается нормальным?

    По последним данным (Консенсус Европейского Общества Атеросклероза, август 2014 Lancet Diabetes Endocrinology 2014;2:655-66, см ниже заглавие статьи ниже), нормальный уровень триглицеридов в Европейских популяциях ≤ 2,0 ммоль/л, значения 2-10 ммоль/л- связаны с повышением риска ИБС, у больных с уровнем Тг более 10 ммоль/л - повышен риск острого панкреатита. В других международных Рекомендациях по липидам (NCEP ATP III, EAS/ESC 2011, нормальный уровень триглицеридов ≤1.7 ммоль/л). Формально, диагноз гиперТГ можно поставить, если их уровень не менее чем в двух определениях превышает значение 95 перцентили для данной популяции, для Северной Америки это 3,0-3,4 ммоль/л (Brahm A et al, 2013). За неимением данных, для РФ, видимо, можно также использовать эти значения.

    Рисунок 2. Новый Консенсус Европейского Общества Атеросклероза (EAS) о полигенной природе гипертриглицеридемии (Lancet Diabetes Endocrinology 2014;2:655-66),

    ГТГ зеленая.png

    Желаемые уровни липидов для больных с гипертриглицеридемией:

    ГТГ желтая.JPG

    * ХС-неЛВП можно определять не натощак по формуле: ХС-НЕ ЛВП= Общий холестерин- ХС-ЛВП. Пример Общ ХС (6 ммоль/л) – ХС ЛВП (1,3 ммоль/л) =ХС не ЛВП (4,7 ммоль/л)

  3. Какое количество больных в Москве и РФ имеют выраженную гипертриглицеридемию?

    Ввиду отсутствия эпидемиологических данных, точное количество больных с выраженной гиперТГ (≥ 5,6 ммоль/л по старой классификации или≥ 10 ммоль/л по новой классификации, EAS Consensus 2014) в РФ не известно. Однако, если экстраполировать данные американского исследования National Health Examination Survey (NHANES), то таких больных в РФ ≥ 5,5 миллионов человек, в Москве – более 400.000, в Москве и в Московской области- > 700,000 человек (K. Maki et al, 2012;).

  4. Какие уровни ТГ бывают при выраженной гипертриглицеридемии? Чем она опасна?

    Выраженная гиперТГ (Тг >5,6 ммоль/л) обычно носит первичный /семейный) характер и связана с мутацией генов либо липопротеиновой липазы (ЛПЛ), либо апобелков Апо С-II, апо А V, белка GPIHBP1= Glycosyl-phosphatidyl-inositol-anchored HDL-binding protein, либо с дефектов генов кодирующих структуру или функцию фактора созревания липазы LMF-1 (Brahm A et al, 2013) и других генов.

    Таблица 1. Дефекты генов, ассоциированные с с аутосомно-рецессивной семейной Гиперхиломикронемией.

    ГенВстречаемостьВозрастМолекулярные основы
    Липопротеиновая
    Липаза (ЛПЛ)
    1:1.000.000Младенческий или детскийСущественно снижена или отсутствует активность ЛПЛ
    Апо С-IIОписано <20 семейПодростковый или взрослый возрастОтсуствует или не функционирует апо С-II
    GPIHBP1*Описано < 5 семейВзрослыеОтсутствует или не функционирует GPIHBP1
    Апо А-VОписано < 5 семейВзрослыеОтсуствует или не функционирует апо А-V
    Фактор созревания
    Липазы-1 (LMF-1)
    Описано < 5 семейВзрослыеДефект или отстутствие LMF-1

    *GPIHBP1= Glycosyl-phosphatidyl-inositol-anchored HDL-binding protein

    Острый панкреатит - наиболее частое осложнение при выраженной гиперТГ, чаще всего это осложнение встречается у пациентов с дислипидемией IV и V фенотипов. Как правило, это мужчины со средним возрастом 43 года, уровнем ТГ от 5 до 11 ммоль/л (максимальные уровни Тг 35-58 ммоль/л), у 42% таких больных встречается сахарный диабет 2 типа, у 48% - злоупотребление алкоголем. У детей раннего возраста с очень высоким уровнем ТГ (более 15-200 ммоль/л) с панкреатитами в анамнезе следует подозревать синдром гиперхиломикронемии (Familial Chylomicronaemia Syndrome, FCS, или ГЛП I типа). Дифференциальный диагноз первичных и вторичных гиперТГ – достаточно сложная клиническая задача в повседневной клинической практике, особенно при отсутствии возможности ДНК диагностики. Для фенотипирования гиперТГ часто используется электрофорез липидов. Вторичные гиперТГ чаще всего бывают у больных с некомпенсированным диабетом 2 типа, у мужчин, злоупотребляющим алкоголем, у женщин с гипотиреозом, избыточным весом тела и т д . Семейную гипертриглицеридемию (гиперТг) следует подозревать у лиц с уровнем Тг более 8-10 ммоль/л, если исключены вторичные причины. Причиной семейной гипер ТГ бывают дефекты генов липопротеиновой липазы, апо С –II, апо А-V, GPIHBP1 (Glycosyl-phosphatidyl-inositol-anchored HDL-binding protein), фактора созревания липазы-1 (Brahm A, Hegele R et al, Nutrients 2013;5:581-1001).

    Чаще всего с выраженной гиперТГ встречаются медицинские сестры, берущие кровь. На рисунке 3 приведена фотография так называемой хилезной сыворотки крови.

    ГТГ желтая2.JPG
    ГТГ пробирка.png

    Рис 3. А Хилезная сыворотка у больного с гиперТГ.

  5. Какая диета должна применяться при очень высоком уровне триглицеридов?

    При очень высоком уровне триглицеридов (10-22 ммоль/л) обычно рекомендуют голов на 1-2 дня, есть такое английское выражение NBM (nil by mouth, ничего через рот). Я обычно рекомендую так называемую «Диету спасения», рекомендованную диетологами Йоханнесбурга, ЮАР в отделении профессора Frederick Raal), см ниже.

    Рисунок 4. «Диета спасения» при выраженной гипертриглицеридемии.

    ГТГ большая.png

    Количество жиров в диете больных с выраженной гиперхиломикронемией не должны превышать 10-15% от суточного калоража, при лечении иногда используют среднецепочечные жирные кислоты (можно найти в магазинах спортивного питания), масло грецкого ореха, жирорастворимые витамины.

  6. Какие самые частые причины вторичных гипертриглицеридемий?

    Самые частые причины вторичной гипертриглицеридемии (Консенсус EAS 2014):

    1. Ожирение,
    2. Метаболический синдром,
    3. Диета, богатая жирами и с высоким гликемическим индексом (много углеводов);
    4. Повышенное употребление углеводов, сахарный диабет 2 типа,
    5. Гипотроидизм, болезни почек (протеинурия, уремия, гломерулонефрит),
    6. Беременность (особенно третий триместр),
    7. Парапротеинемия,
    8. Системная красная волчанка,
    9. Препараты (кортикостероиды, пероральные эстрогены, тамоксифен, тиазидные диуретики, неселективные бета-блокаторы, ионо-обменные смолы, аспаргиназа, ингибиторы протеиназ, антипсихотические препараты второй генерации (клозапин и оланзапин).
  7. Каковы основные методы лечения больных с гипертриглицеридемией?

    В Росийской Федерации медикаментозное лечение гипертриглицеридемии основывается на Европейских Рекомендациях 2011 года.

    Таблица 2. Классы препаратов и рекомендации для лечения гипертриглицеридемии (EAS/ESC Guidelines 2011). Catapano A, et al, Atherosclerosis Suppl. July 2011, Volume 217S;S1-S44.

    Моно- и комбинированная Терапия при гиперТгКласс и уровень доказательств При лечении гиперТГКомментарий автора
    ФибратыI BВ РФ обычно назнчается фенофибрат 145 мг/д утром. Альтернатива-ципрофибрат 100 мг/сут.
    Никотиновая кислотаIIa BВ РФ нет форм ниацина для лечения гиперТГ. Назначение 2-4 грамма/сут. Плохая переносимость и гепатотоксичность.
    Никотиновая кислота+ларопипрантIIa CВ РФ не зарегистрирован. Фиксированная форма ТРЕДАПТИВ отозвана с европейских рынков.
    Омега 3 ПНЖКIIa BНазначается не менее 2-4 грамма/сут
    Статин+никотиновая кислотаIIa AПлохие перспективы из-за негативных результатов исследовапний HPS2THRIVE, AIM-HIGH. Не рекомендована для лечения больных с ИБС (J.Chapman, ESC Congress, 2014)
    Статин+ фибратIIa CЭта комбинация хорошо изучена у больных с СД2Т (исследование «АККОРД»). С позиций безопасности лучше комбинировать фенофибрат с розувастатином.
    Статин+омега 3 ПНЖКII b BНе очень выгодная комбинация с точки зрения «стоимости-эффективности», так как омега 3 ПНЖК должны назначаться в дозе 2-4 грамма в сутки.
  8. Какие препараты используются при лечении гипертриглицеридемии?

    Дериваты фиброевой кислоты (Фибраты).

    Наиболее хорошо известен и изучен фенофибрат ( торговое название в России «Трайкор», ранее был зарегистрирован под торговым названием «Липантил». См литературный обзор по этому препарату в разделе сайта «Статьи». Рекомендован в монотерапии убольных низкого сердечно-сосудистого риска с умеренным (до 5.6 ммоль/л) повышением уровня триглицеридов. В остальных случаях применяется в комбинированной терапии со статинами, так как монотерапия фенофбратом, по данным клинических исследований, не способна предотвратить развитие атеросклероза. Лечение фенофибратом хорошо переноситься, периодически ( 1 раз в 6 месяцев), в дополнение к определению активности АС/АЛТ и КФК необходимо контролировать уровень креатинина.

    Таблица 3. Гиполипидемическая эффективность фибратов.

    ФибратТриглицеридыЛПВПЛПНПОХСапоВапоА-I
    Гемфиброзил 1200 мг/сутот -30% до -50%от +5% до +20%-10%от -10% до -15%от -10% до -20%+5%
    Безафибрат 400-600 мг/сутот -30% до -48%от +5% до +17%-15% (Тип II) +7% (Тип IV)-15%
    Ципрофибрат 100 мг/сут от -37% до -73%от +18% до +39%от -18% до -29% (Тип II) +36% (Тип IV)от -15% до -25%от -15% до -20%от +8% до +10%
    Фенофибрат 200-300 мг/сутот -30% до -45%от +10% до +15%от -10% до -15%от -10% до -15%от -10% до -15%+10%

    Никотиновая кислота в лечении гипертриглицеридемии.

    Основной эффект НК на липидный метаболизм – ингибирование синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) в печени вследствие снижения поступления свободных жирных кислот (СЖК) из периферических адипоцитов в печень, которые являются субстратом для синтеза ЛПОНП. Ингибирование продукции ЛПОНП в печени приводит к снижению уровня ХС-ЛПНП. По сравнению с другими гиполипидемическими препаратами НК максимально повышает уровень ХС ЛПВП. Повышение уровня ХС-ЛПВП происходит в основном за счет фракции ЛПВП-2. Этот эффект достигается за счет клиренса (утилизации) ЛПВП через скэвенджер-рецепторы SRBI.

    Никотиновая кислота в суточных дозах 3,0-6,0 грамма приводит к снижению уровня: общего ХС на 8-20%, ЛНП на 25%; триглицеридов – на 20-55%; липопротеина (а) – на 30%; повышению уровня ХС-ЛПВП на 25-50%. Снижение уровня Тг проявляется в первые 1-4 дня, а уровня общего ХС и ХС-ЛНП гораздо позднее - через 3-5 недель лечения никотиновой кислотой. В среднем, при лечении НК отмечается снижение уровня общего ХС на 14%, тригицеридов-на 26%, ХС-ЛОНП –на 47% , ХС-ЛНП на 16%. Снижение уровня Лп(а) носит доза-зависимый эффект и достигает 36-40% . Никотиновая кислота - единственый препарат, приводящий к существенному снижению уровня Лп(а). При лечении НК уровень ХС-ЛВП повышается на 40%. К большим дозам никотиновой кислоты описано развитие рефрактерности. Формы замедленного высвобождения никотиновой кислоты, несколько лучше переносятся, но обладают меньшей эффективностью в снижении липидов.

    Побочные эффекты никотиновой кислоты.

    При лечении НК- самая главная проблема- это плохая переносимость и многочисленные и довольно выраженные побочные эффекты: покраснение, сухость и зуд кожи, акантоз (acantosis nigrantis), гастрит, гепатит, повышение мочевой кислоты, подагра, гипергликемия, гипотензия и синкопы (редко), наджелудочковые нарушения ритма сердца (редко); токсическая амблиопия (редко).

    Покраснение кожи связано с периферической вазодилятацией, которая проявляется в сосудах кожи, а не артериях мелкого и среднего калибра. Дилятация кожных сосудов - следствие выброса простагландинов (простациклин, простагландин D2 и Е2). Никотиновая кислота активирует фибринолитическую систему. В больших дозах НК снижает экскрецию мочевой кислоты (может спровоцировать приступ подагры) и ухудшает толерантность к углеводам. Побочные эффекты со стороны печени – повышение трансаминаз (3-5% больных), в отдельных случаях развитие печеночной недостаточности. Неблагоприятные метаболические побочные эффекты включают ухудшение углеводного обмена (10% пациентов), гиперурикемию (5-10% пациентов), вплоть до обострения подагры. Миопатия встречается редко на фоне монотерапии НК, но встречается гораздо чаще при комбинированной терапии со статинами и фибратами. Ниацин способен увеличивать выработку гистамина и повышать моторику желудка и обострение язвенной болезни желудка, абдоминальный дискомфорт наблюдаются до 20% пациентов. Кроме того, для НК описаны такие побочные эффекты как головокружения, головная боль, мигрень, астения, повышенная нервная возбудимость, эпизоды паники, тошнота, рвота, холестаз, токсическая амблиопия, двоение в глазах, ослабление и потеря центрального зрения, вторично по отношению к отеку диска зрительного нерва, импотенция. В лабораторных анализах иногда фиксируется повышение протромбинового времени, снижение количества тромбоцитов, повышение концентрации амилазы, при внутривенном применении – временная активация фибринолиза.

    Для минимизации побочных эффектов и улучшения комплаентности рекомендовано:

    • Начинать применение с малых доз и постепенно увеличивать дозу с 0,25-0,5 г до 4-6 грамм с интервалом в одну неделю.
    • Применять аспирин или другие ингибиторы простогландинов для минимизации появления чувства жара и покраснения кожи
    • Принимать только с пищей, разжевать.
    • Не применять с горячими напитками, алкоголем и горячим душем
    • Начинать с короткодействующих препаратов

    Ниацин (никотиновая кислота замедленного высвобождения) принимается 1-2 грамма в 2-3 разделенных дозах. Для снижения риска гепатотоксичности, для длительного лечения ниацин применяют в малых дозах.

    Омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты (Омакор).

    Как указывалось ранее, монотерапия омега 3 ПНЖК (эйкозопентаеновая и докозогексаеновая к-ты)- не самый эффективный и дешевый способ лечения выраженной гипертриглицеридемии. В пищевых добавках содержится невысокая концентрация 3 ПНЖК, поэтому они, как правило, не снижают уровни триглицеридов, в отличие от препарата Омакор. В отличие от ω-6 ПНЖК ω-3 жирные кислоты обладают выраженным эффектом снижения уровня ТГ плазмы крови. У больных с выраженной гипертриглицеридемией (ТГ > 800 мг/л или > 9 моль/л) было достигнуто 70%-ное снижение уровня ТГ. Это было достигнуто в исследовании, в котором пациентам давали стейк из лосося 2 раза в день и 100 мл масла из лосося. Ряд мета-анализов (Harris W S et al, 1997; Wang C et al, 2006; Rizos E et al 2012), продемонстрировали, что назначение 3-4 г ЭПК и ДКГ приводило к 25-35%-ному снижению уровня ТГ, с большим процентом снижения у лиц с их исходно высокими ТГ. У больных с выраженной гипертриглициринемией, получавших 3,4 г ω-3 ПНЖК, было достигнуто 45%-ное снижение уровня ТГ. Омега-З ПНЖК снижают уровень ХС лишь в составе хиломикронов (дислипидемии І и V типов по Фредериксону). Важно отметить, что препараты на основе ω-З ПНЖК не снижают уровень ХС ЛНП и даже могут его повысить у больных с дислипидемией ІV типа по Фредериксону. По данным вышеуказанного мета-анализа, ω-3 ПНЖК практически не влияют на уровень ХС ЛВП, приводя к его повышению на 3-5% от исходных значений. Вместе с тем у лиц с выраженной гипертриглицеридемией прием 4 г/сут ω-3 ПНЖК приводит к повышению уровня ХС-ЛВП на 9%.

    ω-3 ПНЖК с осторожностью назначают пациентам моложе 1 8 лет, лицам пожилого возраста (старше 70 лет), а также больным с выраженными нарушениями функции печени. Дополнительный контроль безопасности требуется у больных, принимающих пероральные антикоагулянты, а также у пациентов с тяжелыми травмами, при плановых хирургических операциях (в связи с риском увеличения времени кровотечения). Прием ω-3 ПНЖК противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к компонентам препарата, больным с экзогенной гипертриглицеридемией (гиперхиломикронемия I типа по Фредериксону), а также при беременности и лактации.

    Лечение препаратами класса ω-3 ПНЖК обычно хорошо переносится. Наиболее часто наблюдаются обратимые побочные эффекты со стороны ЖКТ (гастрит, боль в верхней части живота), очень редко кровотечения из нижних отделов ЖКТ (при дозах 3-4 г/сут). Со стороны нервной системы - нечасто головокружения, извращение вкуса (привкус рыбы во рту), редко - головная боль. В лабораторных анализах крови отмечают повышение активности АСТ, АЛТ, КФК, очень редко – увеличение количества лейкоцитов в крови, лактатдегидрогеназы. В связи с умеренным увеличением времени кровотечения (при приеме высокой дозы -4 капсулы омакора) требуется наблюдение за пациентами, проходящими терапию антикоагулянтами и, при необходимости, соответствующая коррекция дозы антикоагулянта

    При неэффективности комбинированной терапии (а иногда и вместе с ней) при выраженной гипертриглицеридемии прибегают к экстракорпоральному лечению (плазмаферез).

  9. Есть ли новые фармакологические препараты для лечения умеренной/выраженной гипертриглицеридемии?

    В стадии клинических исследований новые омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты (Эпанова, Амарил). Эти лекарства обладают более высокой биодоступностью, и способны в меньших дозах (1-2 грамма) существенно снижать уровень триглицеридов (до 50-70%). Запланированы и проводятся в РФ многоцентровые рандомизированные исследования с новыми омега 3 ПНЖК - REDUCE_IT (амарил) и STRENGTH (эпанова). Эти исследования проводятся в РФ. Первое исследование начато в 2012 году, второе начинается в апреле 2015 года. Это крупные исследования с «твердыми» конечными точками, в которых будет проверяться гипотеза, влияет ли добавление новых омега 3 ПНЖК к статинам на прогноз (сердечно-сосудистую и общую смертность). В начальной стадии клинических исследований агонисты PPARγ- GW501516, и МВХ-8025), они проходят токсикологические исследования на животных. Определенные перспективы связывают с новым фибратом – K-877 (Япония), в начальной фазе исследований ангиопоэтин-подобные протеины (ANGPTL-3, ANGPTL-4), относящиеся к биологическим ингибиторам липопротеиновой липазы. Пока мало данных по эффективности/безопасности ангиопоэтин-подобных протеинов (ANGPTL-3, ANGPTL-4), относящихся к классу агонистов фарнезоидных рецепторов Х.